Non mangio niente eppure ingrasso! La nascita dell'uomo obeso.

Alzi la mano chi, trovandosi in sovrappeso, non ha mai pronunciato la fatidica frase: "ma com'è che non mangio niente eppure ingrasso?" La risposta è, come direbbero i medici, multifattoriale che in realtà significa che i motivi possono essere tanti e non tutti ben identificabili. Sicuramente l'eccesso calorico, la scarsa attività fisica, una alimentazione particolarmente ricca in carboidrati e magari povera in fibre, la predisposizione genetica, sono tutti fattori che influenzano la nostra risposta fisiologica all'introduzione di cibo. Tuttavia al di la di queste cause macroscopiche una lettura dei meccanismi biochimici correlati all'aumento del perso corporeo pone nei primi posti l'AMPK o “activated proetein kinase".

L'AMPK è un composto enzimatico deputato al controllo dello stato energetico dell’organismo in grado di mediare la risposta a livello cellulare, mitocondriale e fisiologico, conseguente all'introduzione di cibo. Essendo un mediatore intracellulare lo si ritrova espresso in tutte le cellule: quelle epatiche, quelle neuronali, quelle muscolari scheletriche ed anche in quelle adipose.

L'AMPK svolge diverse funzioni, come controllare la capacità ossidativa e replicatoria miitocondriale, svolge un ruolo primario nella apoptosi cellulare (la morte programma e quindi in senso più ampio sul rinnovamento cellulare) ma anche, di "controllare" il numero di recettori per il glucosio espressi a livello delle cellule muscolari striate, ossia i famigerati GLUT4 e, con buona sintesi, può essere quindi considerato uno degli indicatori dello stato energetico cellulare. I GLUT4 sono dei trasportatori di glucosio, una sorta di "butta-dentro". Sono infatti deputati a trasportare il glucosio dal sangue nella cellula. Il loro numero è modulato dai livelli di Insulina circolanti. Se c'è più insulina ce ne sono di più se c'è meno insulina ce ne sono di meno, ergo più insulina c'è più glucosio entra nelle cellule. Tuttavia quando l'insulina si lega al proprio recettore muscolare vengano attivate una serie di vie metaboliche che coinvolgono anche l'accensione del nostro famigerato AMPK attivato. Ma quanti recettori per il glucosio sono "normalmente" espressi dalle nostre cellule? Be il nostro corpo ne tara il numero in base ai livelli medi di insulina, ossia è come se dicesse il nostro corpo pensasse: "ok mediamente ho 90 mg insulina per decilitro di sangue, quindi mi taro su un tot numero di recettori (a caso...diciamo 10 per cellula...XD).

Quindi, se l'insulina aumenta, anche il numero dei recettori aumenterà permettendo un maggior ingresso di glucosio, se invece l'insulina diminuisce diminuirà anche il numero dei recettori.

Da quanto detto, va da se che "se noi manteniamo sempre alti i nostri livelli di insulina anche il numero base di recettori verrà "settato" su un numero più elevato e quindi, quando il glucosio nel sangue aumenterà, come accade dopo un pasto, occorrerà sempre più insulina per fare aumentare i trasportatori proprio nel momento di bisogno. Tuttavia questo significa anche che, in condizioni normali, lontano dai pasti, dato che il numero di GLUT4 stenta ad aumentare a meno di altissimi livelli di insulina, le nostre cellule muscolari saranno carenti di glucosio, come un assetato che sta davanti ad un fiume, legato mani e piedi così da non poter bere. Si ma, in tutto questo, cosa c'entra l'AMPK? L'AMPK viene attivato quando il rapporto AMP/ADP/ATP aumenta (perché c'è poco ATP) ossia, in termini meno tecnici, quando i livelli energetici si abbassano. L’attivazione dell’AMPK comporterà una serie di risposte:

1. Per ciò che riguarda i carboidrati: Essendo in deficit energetico l'AMPK promuove l'ossidazione del glucosio entrato nella cellula ma anche l'inibizione nella sintesi di glicogeno (il nostro zucchero di riserva, diciamo quello che mettiamo da parte nei momenti di abbondanza, ma in questo momento di crisi si energia di mettere da parte proprio non se ne parla)

2. Per ciò che concerne i Grassi: nel fegato l’AMPK diminuisce la sintesi di acidi grassi e colesterolo. Inutile infatti mettere da parte energia in un memento di carenza. Mentre, a livello del muscolo scheletrico, aumenterà l’ossidazione degli acidi grassi ivi presenti stimolando la biogenesi mitocondriale (questo è un adattamento riscontrato negli atleti di resistenza.). Sempre in merito di grassi, nel tessuto adiposo, l’attivazione dell’AMPK, inibirà sia la sintesi che l’ossidazione dei lipidi di riserva ivi presenti, bloccando l'attività dell’HSL, Hormone Sensitive Lipase, e ciò non è un bene per chi vuole mobilizzare grasso.

Quindi l'espressione dei trasportatori GLUT4 non dipende solo dai livelli insulinici ma anche dall'attivazione dell'AMPK ed i due fattori sono correlati. Vediamo come proseguendo nella lettura.

Comunque da quanto detto fino ad ora sembra quindi proprio un quadro idilliaco, ossia: creiamo uno stato di leggero deficit energetico (ci mangiamo un po’ meno pasta e grassi ed aumentiamo l’attività fisica a basso impatto) e ZAC il gioco è fatto, il grasso è sciolto!!! Però (io odio i “però”, ti fregano sempre) andiamo anche a vedere quale sia l’effetto dell’AMPK sulla sintesi proteica ossia sulla produzione di quei mattoncini che formano i nostri muscoli.

L’attivazione dell’AMPK inibisce l’mTOR.

L'AMPK inibisce il mammalian Target of Rapamycin, ossia un complesso (una proteina chinasi) enzimatico presente nelle cellule che, quando viene attivato dagli ormoni e dai nutrienti (carboidrati, grassi e dalle stesse proteine), aumenta la sintesi delle nostre proteine. L’aumento dell’AMPK, indice di un deficit energetico, comporta che tutto il sistema vada in allarme e, logicamente, le “reazioni biochimiche” troppo dispendiose, come la sintesi di nuove proteine, vengono rallentate e, progressivamente, fermate. In situazioni come queste infatti, la priorità sta sempre nel ristabilire l’equilibrio energetico. Altro “Strano” effetto dell’aumento dell’AMPK lo notiamo a livello dell’ipotalamo, una zona del cervello, dove sono presenti nuclei neuronali che svolgono tantissime funzioni tra cui quelle del controllo di stimoli come sete, fame e controllo energetico, come i nuclei NPY/AgRP e quelli POMC.

Quando il livello ipotalamico di AMPK aumenta, si nota un aumento del senso di fame.

Molti ormoni agiscono a questo livello, leptina (prodotta dagli adipociti) o grelina (prodotta dalle pareti dello stomaco) ma anche neuro peptidi prodotti dal tubo enterico come il GLP1 ed il "Peptide YY" ed altri ancora. Quindi il nostro corpo ci chiede più cibo. Ora, per comprendere come tutti questi argomenti siano tra loro correlati, la cosa più semplice è fare un esempio.

Consideriamo un "comunissimo uomo" di 35 anni, 78 kg per 182 cm di altezza, lavoratore più o meno sedentario, attività fisica limitata a giocare qualche partitella.

Chiamiamolo Whalter.

Come dicevo, Whalter fa qualche partitella circa una volta ogni due settimane, ma sono più i selfie che i reali scatti in attacco. Stranamente, Whalter, ha mantenuto un buon peso forma. L'addome è ancora abbastanza piatto, ma non troppo, ed anche i suoi valori di colesterolo, trigliceridi e glicemia son nella norma. Whalter sta bene (nonostante qualche accidenti che gli arriva), ha sempre mangiato quello che voleva senza mai esagerare più di tanto e conduce una vita non troppo carica di stress, diciamo che se la gode, ma, Whalter parte per Londra, ha una nuova opportunità di lavoro; Whalter è un arredatore, anche se si spaccia per architetto e per uomo colto per far presa sulle donne, nonché per un intenditore di vino che beve in quantità discrete. Arrivato a Londra, il corpo di Whalter si trova a dover vedersela con alimenti nuovi, nuove sensazioni, nuovi sapori. Al corpo di Whalter piace e piace tanto quel misto di grasso saturo e zucchero e Whalter, che ancora deve farsi il suo giro di concubine, inizia a strafogarsi di cibo.

Cosa accade?

Whalter non è mai stato uno sportivo (tranne qualche partitella a pallone), i suoi muscoli non sono ipertrofici, non hanno una capacità di stoccaggio di glicogeno e degli IMTG (Trigliceridi Intra Muscolari) sufficientemente elevata e, dopo il primo mese, il suo corpo è già saturo di glucosio.

Ricordate il rapporto AMP/ADP:ATP?

Ebbene questo rapporto è completamente sbilanciato, ovviamente tutto a favore dell'ATP. Se si potesse donare per trasfusione, Whalter sarebbe un donatore universale di energia, una pila vivente. A causa del diminuito rapporto AMP/ADP:ATP, viene, conseguentemente, disattivato l’AMPK e ciò comporta una riduzione delle proteine escort Glut-4 dalla membrana cellulare. Non serve infatti promuovere l'ingresso di glucosio per produrre energia quella è già presente a sufficienza.

Il glucosio non riesce più ad entrare efficacemente nel corpo di Whalter. Inizia il putiferio: "primo atto".

Il pancreas, per controbilanciare lo spegnimento dell'AMPK, produce ancora più insulina proprio per “forzare” l'ingresso di zucchero nelle cellule, ingresso che si rende necessario per ridurre la glicemia, ossia i livelli ematici di glucosio che stanno aumentando perché le cellule non lo vogliono più.

Lo spropositato aumento dell’insulina inibisce la lipolisi (ossia la degradazione dei lipidi) e costringe il tessuto adiposo ed il fegato ad “accettare” la maggior parte del glucosio che vi è in circolo. Il fegato stocca il glucosio in glicogeno, ma, anch’esso è saturo.

Il glucosio accolto verrà allora convertito in acidi grassi che inizieranno ad accumularsi all’interno del fegato del nostro povero Whalter. Il danno aumenta: "secondo atto". Le cellule adipose, che nel contempo stanno immagazzinando glucosio, producono altri trigliceridi ed incominciano ad espandersi (ipertrofia) ed a aumentare in numero (iperplasia). Poichè la lipolisi (ossia il consumo di grasso) è inibita dall’insulina, il livello di trigliceridi nel flusso sanguigno aumenta e ciò causa un ulteriore aumento della resistenza insulinica, immaginate un “butta fuori”, il trigliceride, che impedisce all'insulina di fare efficacemente il suo lavoro.

Ma il pancreas è un osso duro e insiste producendo più insulina. IL DISASTRO E' TOTALE. La resistenza insulinica si è aggravata, tanto che il fegato stesso, non riuscendo più a percepire il quantitativo di glucosio ematico, continua a produrne di nuovo, come se vi fosse carenza, si attiva la gluconeogenesi.

A questo punto anche il tessuto adiposo è diventato insensibile all'azione insulinica ed in generale al controllo ormonale, ed inizia a buttare fuori i trigliceridi che conservava. Ma dove va tutto questo eccesso di grassi che il tessuto adiposo sottocutaneo butta fuori?

C'è solo un posto dove questi trigliceridi possono trovare accogliemento: il VAT, ossia il Tessuto Adiposo Viscerale. La peculiarità del VAT è di essere un tessuto ribelle, geneticamente diverso da quello sottocutaneo. Non gli importa se vi sia o meno insulina in circolo, o adrenalina o glucagone e cortisolo, no, lui continua imperterrito ad accumulare acidi grassi, a crescere ed ogni tanto a rimetterli in circolo. Il VAT prende glucosio e trigliceridi dal circolo sanguigno, si diverte un pò con loro (li esterifica, li converte, e poi talvolta li butta nuovamente fuori.

Adesso, il nostro caro Whalter, si trova con il diabete mellito insulino-indipendente (tipo 2), ma lui non ne è al corrente.

Whalter non ha una donna accanto che gli dice: “ Caro, mi sembra che tu abbia messo su un pò di peso…”. In realtà Whalter è donnaiolo, ma i suoi tempi stanno tramontando in quanto Whalter sta palesemente diventando un BOVE da macello (e di questo qualcuno ne sarà di sicuro felice). Whalter non lo sa, lo ignora, prova stanchezza, apatia, insonnia e si sveglia ogni giorno più stanco, appesantito ma crede che dipenda solo dal nuovo lavoro, dal troppo vino o dalle troppe donne.